Có 0 sản phẩm
Tên chung quốc tế: Dapagliflozin.
Ma ATC: A10BK01.
Loại thuốc: Thuốc ức chế protein đồng vận chuyển Na-glucose 2 (SGLT2).
Viên nên: 5 mg, 10 mg (dạng dapagliflozin propanediol monohydrat).
Dapagliflozin là chất ức chế mạnh (Ki: 0,55 nM), chọn lọc và có hồi phục protein đồng vận chuyển Na-glucose 2 (SGLT2). Tác dụng ức chế SGLT2 của dapagliflozin làm giảm tái hấp thu Glucose từ dịch lọc cầu thận ở ống lượn gần, đồng thời làm giảm tái hấp thu natri dẫn đến bài tiết glucose qua nước tiểu và bài niệu thẩm thấu. Do đó, dapagliflozin cải thiện cả mức đường huyết lúc đói và đường huyết sau khi ăn. Sự bài tiết glucose (tác dụng tăng glucose niệu) được ghi nhận sau liều đầu tiên, tiếp tục qua 24 giờ dùng thuốc và duy trì trong suốt quá trình điều trị. Lượng glucose thải qua thận theo cơ chế này phụ thuộc vào nồng độ glucose huyết và độ lọc cầu thận (GFR).
Dapagliflozin không làm suy giảm quá trình sản xuất glucose nội sinh do giảm glucose trong máu; thuốc tác dụng độc lập với sự bài tiết insulin và tác dụng của insulin. Sự cải thiện chỉ số mô hình đánh giá chức năng tế bào beta bằng hằng định nội môi (HOMA beta-cell) đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng với dapagliflozin.
Dapagliflozin không ức chế các chất vận chuyển glucose khác có vai trò quan trọng vận chuyển glucose vào các mô ngoại vi do có tính chọn lọc đối với SGLT2, chất vận chuyển được biểu hiện chọn lọc ở thận. Tính chọn lọc của thuốc với SGLT2 cao hơn gấp 1 400 lần so với SGLT1, chất vận chuyển chính chịu trách nhiệm hấp thu glucose ở ruột.
Dapagliflozin làm tăng lượng natri đến ống lượn xa, điều này được cho là làm tăng điều hòa ngược ống - cầu thận và giảm áp lực nội cầu thận. Hiệu ứng này kết hợp với bài niệu thẩm thấu dẫn đến giảm quá tải dịch, giảm huyết áp, giảm tiền gánh và hậu gánh, có thể có lợi cho quá trình tái cấu trúc cơ tim. Các tác dụng khác bao gồm tăng hematocrit và giảm trọng lượng cơ thể. Lợi ích trên tim của dapagliflozin không chỉ phụ thuộc vào tác dụng hạ đường huyết và không giới hạn ở bệnh nhân đái tháo đường như đã được chứng minh trong nghiên cứu DAPA-HF.
3 Dược động học
Dapagliflozin hấp thu tốt và nhanh sau khi uống. Nồng độ dapagliflozin tối đa trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc lúc đói. Trung bình nhân Cmax và AUCt ở trạng thái ổn định sau khi uống dapagliflozin 10 mg, 1 lần/ ngày tương ứng là 158 nanogam/ml và 628 nanogam × giờ/ml. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của dapagliflozin sau khi dùng liều 10 mg là 78%. Dùng thuốc với bữa ăn giàu chất béo làm giảm Cmax của dapagliflozin đến 50% và kéo dài Tmax khoảng 1 giờ, nhưng không ảnh hưởng đến AUC so với dùng thuốc khi đói. Những thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, dapagliflozin có thể uống trong hoặc ngoài bữa ăn.
Dapagliflozin liên kết với protein khoảng 91%. Sự gắn kết với protein không bị ảnh hưởng trong các tình trạng bệnh khác nhau (ví dụ như suy thận hoặc gan). Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định của dapagliflozin là 118 lít.
Dapagliflozin được chuyển hóa mạnh, chủ yếu thành dapagliflozin 3-O-glucuronid là một chất chuyển hóa không có hoạt tính. Dapagliflozin 3-O-glucuronid hoặc các chất chuyển hóa khác không góp phần vào tác dụng hạ glucose huyết. Sự hình thành dapagliflozin 3-D-glucuronid được thực hiện qua trung gian UGTIA9, một loại enzym có trong gan và thận, và chuyển hóa qua trung gian CYP là con đường thanh thải chủ yếu ở người.
Nửa đời thải trừ trung bình (t1/2) của dapagliflozin ở người khỏe mạnh là 12,9 giờ sau khi uống một liều dapagliflozin 10 mg. Độ thanh thải toàn phần trung bình của dapagliflozin khi tiêm tĩnh mạch là 207 ml/phút. Dapagliflozin và các chất chuyển hóa liên quan được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với dạng dapagliflozin không đổi ít hơn 2%. Sau khi dùng [14C]-dapagliflozin 50 mg, 96% được tìm thấy, bao gồm 75% trong nước tiểu và 21% trong phân. Trong phân, khoảng 15% liều dùng được bài tiết dưới dạng thuốc không biến đổi.
Tuyến tính: Phơi nhiễm với dapagliflozin tăng tỷ lệ thuận với sự gia tăng liều dapagliflozin trong khoảng 0,1 đến 500 mg và được động học của thuốc không thay đổi theo thời gian khi dùng lập lại hàng ngày trong tối đa 24 tuần.
Ở trạng thái ổn định (20 mg dapagliflozin uống 1 lần ngày, trong 7 ngày), bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bị suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng (được xác định bằng độ thanh thải iohexol trong huyết tương) có mức độ phơi nhiễm toàn thân trung bình của dapagliflozin cao hơn tương ứng là 32%, 60% và 87% so với bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường. Sự bài tiết glucose trong nước tiểu ở trạng thái ổn định trong 24 giờ phụ thuộc nhiều vào chức năng thận, lượng glucose bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng lần lượt là 85, 52, 18 và 11 g/ngày. Ảnh hưởng của thẩm tách máu đối với mức độ phơi nhiễm dapagliflozin chưa được biết rõ.
Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh nhóm A và B), Cmax và AUC trung bình của dapagliflozin lần lượt cao hơn tới 12% và 36% so với những đối tượng khỏe mạnh. Những khác biệt này không được coi là có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh nhóm C), Cmax và AUC của dapagliflozin cao hơn tương ứng là 40% và 67% so với nhóm chứng khỏe mạnh. Người cao tuổi (265 tuổi): Không có sự gia tăng phơi nhiễm có ý nghĩa lâm sàng chỉ dựa trên độ tuổi ở những đối tượng bệnh nhân đến 70 tuổi. Tuy nhiên, có thể dự kiến tăng phơi nhiễm do giảm chức năng thận do tuổi tác. Không có đủ dữ liệu để đưa ra kết luận về phơi nhiễm ở bệnh nhân > 70 tuổi.
Dược động học ở trẻ em chưa được nghiên cứu.
AUC, trung bình của dapagliflozin ở nữ giới ước tính cao hơn khoảng 22% so với nam giới.
Không có sự khác biệt có liên quan về mặt lâm sàng về mức độ phơi nhiễm toàn thân giữa các chủng tộc Da trắng, Da đen hoặc Châu Á.
Phơi nhiễm với dapagliflozin giảm khi tăng cân. Do đó, những bệnh nhân nhẹ cân có thể tăng phơi nhiễm một phần nào đó và những bệnh nhân nặng cân có phần nào giảm phơi nhiễm. Tuy nhiên, sự khác biệt về mức độ phơi nhiễm không được coi là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Đái tháo đường typ 2:
Dapagliflozin được chỉ định nhằm kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân người lớn (≥ 18 tuổi) bị đái tháo đường typ 2 không kiểm soát tốt đường huyết với chế độ ăn kiêng và luyện tập.
Dapagliflozin có thể sử dụng đơn trị liệu cho những bệnh nhân không thích hợp sử dụng Metformin do không dung nạp, hoặc trị liệu phối hợp với các thuốc làm giảm đường huyết khác kể cả insulin.
Dapagliflozin được chỉ định nhằm làm giảm nguy cơ nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân người lớn bị đái tháo đường typ 2 có bệnh tim mạch hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch.
Suy tim: Dapagliflozin được chỉ định ở người lớn để điều trị suy tim mạn tính có triệu chứng với phân suất tống máu giảm.
Bệnh thận mạn: Dapagliflozin được chỉ định ở người lớn để điều trị bệnh thận mạn.
Quá mẫn với dapagliflozin.
Bệnh nhân lọc máu.
Có ít kinh nghiệm khi bắt đầu điều trị bằng apagliflozin ở những bệnh nhân có eGFR - 25 ml/phút/1,73m2, và không có kinh nghiệm khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân có eGFR < 15 ml/phút/1,73m2. Do đó, không nên bắt đầu điều trị bằng dapagliflozin ở những bệnh nhân có eGFR < 15 ml/phút/1,73m2.
Hiệu quả hạ đường huyết của dapagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận và giảm ở bệnh nhân có eGFR < 45 ml/phút/1,73m2 và có thể không có tác dụng ở bệnh nhân suy thận nặng.
Ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (eGFR < 60 ml/phút/1,73m2), tỷ lệ bệnh nhân điều trị với dapagliflozin gặp các ADR như tăng hormon tuyến cận giáp (PTH) và hạ huyết áp cao hơn so với placebo.
Kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân suy gan còn hạn chế. Phơi nhiễm với dapagliflozin tăng lên ở bệnh nhân suy gan nặng.
Do cơ chế tác dụng, dapagliflozin làm tăng bài tiết nước tiểu có thể dẫn đến giảm huyết áp mức độ trung bình. Tác dụng này có thể biểu hiện rõ hơn ở bệnh nhân có nồng độ glucose huyết rất cao.
Cần thận trọng đối với bệnh nhân có nguy cơ hạ huyết áp do dapagliflozin, như bệnh nhân đang điều trị với thuốc chống tăng huyết áp có tiền sử tụt huyết áp hoặc bệnh nhân cao tuổi.
Trong trường hợp xuất hiện những tình trạng có thể dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn, cần theo dõi cẩn thận tình trạng thể tích (như khám tổng quát, đo huyết áp, xét nghiệm bao gồm hematocrit và chất điện giải). Khuyến cáo tạm ngừng điều trị với dapagliflozin cho bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn cho đến khi đã điều chỉnh được tình trạng giảm thể tích.
Các trường hợp hiếm gặp về nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA), bao gồm cả các trường hợp đe dọa tính mạng và tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng các chất ức chế đồng vận chuyển natri- glucose 2 (SGLT2), bao gồm cả dapagliflozin. Trong một số trường hợp, tình trạng bệnh không điển hình với chỉ số đường huyết tăng vừa phải, dưới 14 mmol/lit (250 mg/dl).
Nguy cơ nhiễm toan ceton do đái tháo đường phải được xem xét trong trường hợp có các triệu chứng không đặc hiệu như buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng, khát quá mức, khó thở, lú lẫn, mệt mỏi hoặc buồn ngủ bất thường. Bệnh nhân cần được đánh giá tình trạng nhiễm toan ceton ngay lập tức nếu các triệu chứng này xảy ra, bất kể nồng độ glucose huyết.
Ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc chẩn đoán DKA, nên ngừng điều trị dapagliflozin ngay lập tức.
Việc điều trị nên tạm ngừng ở những bệnh nhân nhập viện vì phẫu thuật lớn (ít nhất 3 ngày trước khi phẫu thuật) hoặc các bệnh nội khoa cấp tính nghiêm trọng. Theo dõi ceton được khuyến cáo ở những bệnh nhân này. Đo nồng độ ceton trong máu được ưu tiên hơn trong nước tiểu. Điều trị bằng dapagliflozin có thể được bắt đầu lại khi giá trị ceton bình thường và tình trạng của bệnh nhân đã ổn định.
Trước khi bắt đầu dùng dapagliflozin, nên xem xét các yếu tố trong tiền sử bệnh nhân có thể dẫn đến nhiễm toan ceton.
Những bệnh nhân có thể có nguy cơ DKA cao hơn bao gồm bệnh nhân có dự trữ chức năng tế bào beta thấp (ví dụ như bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có C-peptide thấp hoặc bệnh đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn (LADA) hoặc bệnh nhân có tiền sử viêm tụy), bệnh nhân bị các tình trạng dẫn đến hạn chế ăn hoặc mất nước nghiêm trọng, bệnh nhân giảm liều insulin và bệnh nhân tăng nhu cầu insulin do bệnh nội khoa cấp tính, phẫu thuật hoặc lạm dụng rượu. Thuốc ức chế SGLT2 nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân này.
Không khuyến cáo điều trị lại bằng thuốc ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân bị DKA khi đang điều trị bằng thuốc ức chế SOLT2, trừ khi một yếu tố rõ ràng khác thúc đẩy DKA được xác định và giải quyết. Trong các nghiên cứu điều trị đái tháo đường typ 1 với dapagliflozin, DKA được báo cáo với tần suất phổ biến. Dapagliflozin không đạn chỉ định để điều trị đái tháo đường typ 1.
Các trường hợp bị viêm cân mạc hoại tử (còn gọi là hoại thư Fournier) đã được báo cáo ở các bệnh nhân nữ và nam dùng thuốc ức chế SGLT2 sau khi đưa thuốc ra thị trường. Đây là một ADR hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng, cần can thiệp phẫu thuật khẩn cấp và điều trị kháng sinh.
Bệnh nhân nên tìm kiếm sự chăm sóc y tế nếu họ gặp phải các triệu chứng đau, căng, ban đỏ, hoặc sưng tấy ở vùng sinh dục hoặc áp xe tầng sinh môn, kèm theo sốt hoặc khó chịu. Cần lưu ý rằng nhiễm trùng niệu - sinh dục hoặc áp xe tầng sinh môn có thể báo trước viêm cân hoại tử. Nếu nghi ngờ bị hoại thư Fournier, nên ngừng dùng dapaglifozin và tiến hành điều trị kịp thời (bao gồm cả thuốc kháng sinh và phẫu thuật cắt bỏ mô hoại tử).
Sự bài tiết glucose niệu có thể liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm trùng đường tiết niệu; do đó, nên cân nhắc việc ngừng tạm thời dapagliflozin khi điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu.
Bệnh nhân cao tuổi có thể có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn cao hơn và có nhiều khả năng được điều trị với thuốc lợi tiểu.
Bệnh nhân cao tuổi thường bị suy giảm chức năng thận và/hoặc được điều trị bằng các thuốc chống tăng huyết áp có thể gây thay đổi chức năng thận như thuốc ức chế enzym chuyển (ACE-I) và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II typ 1 (ARB). Những khuyến cáo đối với bệnh nhân suy thận cũng dành cho bệnh nhân cao tuổi và tất cả các đối tượng bệnh nhân.
Kinh nghiệm trên bệnh nhân NYHA IV còn hạn chế.
Không có kinh nghiệm điều trị bệnh thận mạn với dapagliflozin ở bệnh nhân không bị đái tháo đường không có Albumin niệu.
Dapagliflozin chưa được nghiên cứu để điều trị bệnh thận mạn ở những bệnh nhân bị bệnh thận đa nang, viêm cầu thận kèm các đợt bùng phát (viêm thận Lupus hoặc viêm mạch liên quan đến kháng thể kháng bào tương của bạch cầu trung tính), nhu cầu liên tục hoặc gần đây đối với liệu pháp gây độc tế bào, ức chế miễn dịch hoặc điều hòa miễn dịch khác trên thận, hoặc ở những bệnh nhân được ghép tạng.
Sự gia tăng các trường hợp cắt cụt chi dưới (chủ yếu là ngón chân) đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng dài hạn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 khi sử dụng một thuốc ức chế SGLT2. Thuốc trong nghiên cứu đó không phải là dapagliflozin. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu nguy cơ này có gia tăng khi sử dụng các thuốc ức chế SGLT2 khác hay không. Điều quan trọng là phải tư vấn cho bệnh nhân đái tháo đường cách chăm sóc bàn chân dự phòng thường xuyên.
Do cơ chế tác dụng của thuốc, bệnh nhân sử dụng dapagliflozin sẽ có kết quả dương tính với glucose trong nước tiểu.
Không có dữ liệu về việc sử dụng dapagliflozin ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên chuột cống cho thấy độc tính trên thận đang phát triển ở giai đoạn tương ứng với 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ ở người. Do đó, việc sử dụng dapagliflozin không được khuyến cáo trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ. Khi phát hiện có thai, nên ngừng điều trị bằng dapagliflozin.