Tên chung quốc tế: Cefoperazone.

Mã ATC: J01DD12.

Loại thuốc: Kháng sinh Cephalosporin thế hệ 3.

1 Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ bột vô khuẩn pha tiêm chứa cefoperazon dưới dạng muối natri, tương đương với 1 g, 2 g cefoperazon cho mỗi lọ. 1,03 g cefoperazon natri tương đương với khoảng 1 g cefoperazon.

2 Dược lực học

Cefoperazon ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bằng cách liên kết với protein gắn penicilin (PBP), từ đó, ngăn cản liên kết chéo với peptidoglycan mới, từ đó, gây ly giải và chết tế bào.

Cefoperazon có phổ tác dụng rộng trên vi khuẩn hiếu khí Gram dương, Gram âm và vi khuẩn kỵ khí.

2.1 Vi khuẩn Gram dương hiếu khí

Staphylococcus aureus (chỉ với các chủng còn nhạy cảm với methicilin - MSSA), Staphylococcus epidermidis (chỉ với các chủng còn nhạy cảm với methicilin), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (liên cầu beta tan huyết nhóm A), Streptococcus agalactiae (Streptococcus beta tan huyết nhóm B). Nhìn chung, cefoperazon có hoạt tính tương tự cefotaxim trên S. aureus và S. epidermidis. Các chủng đã kháng với methicilin cũng sẽ kháng với cefoperazon.

2.2 Vi khuẩn ưa khí Gram âm

Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp., Serratia marcescens. Nhìn chung, cefoperazon có hoạt tính chống lại hầu hết các chủng Enterobacteriaceae nhưng mức độ kém hơn so với các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 khác như cefotaxim và ceftriaxon.

Cefoperazon cũng có hoạt tính trên Neisseria gonorrhoeae và Haemophilus influenzae nhưng kém hơn cefotaxim và ceftriaxon.

Cefoperazon có hoạt tính trên P. aeruginosa ở mức độ trung bình và kém hơn so với ceftazidim. Cefoperazon không có tác dụng trên Acinetobacter spp.

2.3 Vi khuẩn kỵ khí

Cầu khuẩn Gram dương (bao gồm Peptococcus và Peptostreptococcus); Clostridium spp. (ngoại trừ C. difficile), Bacteroides fragilis, Bacteroides spp. Hoạt tính của cefoperazon trên Bacteroides spp. chỉ ở mức trung bình và kém hơn so với cefoxitin.

Có ba cơ chế chính đề kháng cefoperazon bao gồm: Đột biến protein đích PBP chủ yếu xảy ra ở các vi khuẩn Gram dương, sản enzym beta-lactamase phổ rộng (ESBL) hoặc biểu hiện quá mức của nhiễm sắc thể quy định beta-lactamase xảy ra ở các vi khuẩn Gram âm; giảm vận chuyển qua màng hoặc hoạt hóa các bơm tống thuốc ở một số vi khuẩn Gram âm.

3 Dược động học

3.1 Hấp thu

Cefoperazon không hấp thu được qua Đường tiêu hóa nên thuốc cần sử dụng qua đường tiêm. Khi tiêm bắp các liều 1 g hoặc 2 g cefoperazon, nồng độ đỉnh của cefoperazon trong huyết thanh tương ứng là 57 và 97 microgam/ml đạt được sau 1 - 2 giờ. Khi tiêm tĩnh mạch liều tương tự, sau 15 phút, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được cao gấp 2 - 3 lần sau khi tiêm bắp, tương ứng lần lượt là 153 và 252 microgam/ml.

3.2 Phân bố

Tỷ lệ liên kết của cefoperazon với protein huyết tương cao (khoảng 82 - 93%). Cefoperazon thấm vào được hầu hết các mô và dịch cơ thể nhưng kém thâm nhập vào dịch não tủy, kể cả ở bệnh nhân có viêm màng não. Cefoperazon qua nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ ở nồng độ thấp. Cefoperazon ít bị chuyển hóa trong cơ thể.

3.3 Chuyển hóa

Chất chuyển hóa chính của cefoperazon là cefoperazon A. Chất này có hoạt tính kháng khuẩn ít hơn so với chất mẹ khoảng 16 lần.

3.4 Thải trừ

Cefoperazon được thải trừ chủ yếu qua đường mật (khoảng 60 - 80%). Nồng độ đỉnh của thuốc trong mật thường đạt được sau 1 - 3 giờ dùng thuốc và thường vượt quá nồng độ của thuốc trong huyết thanh, tối đa lên đến 100 lần. Nồng độ thuốc trong mật dao động từ 66 microgam/ml sau 30 phút đến 6.000 microgam/ml sau 3 giờ tiêm tĩnh mạch liều 2 g. Chỉ khoảng 20 - 30% liều dùng của cefoperazon được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không chuyển hỏa. Nửa đời thải trừ của cefoperazon khoảng 2 giờ. Ở bệnh nhân có bệnh lý gan và/hoặc tắc mật, nửa đời thải trừ của cefoperazon tăng gấp 2 – 4 lần. Trái lại, ở bệnh nhân suy thận nặng, nửa đời thải trừ của cefoperazon không khác biệt rõ rệt so với ở người bình thường khỏe mạnh. Ở bệnh nhân suy giảm cả chức năng gan và chức năng thận, cefoperazon bị tích lũy trong huyết thanh.

4 Chỉ định

Cefoperazon được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm bao gồm:

Nhiễm khuẩn hô hấp dưới: viêm phổi, viêm phế quản, giãn phế quản, viêm mủ màng phổi và áp xe phổi.

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu: viêm thận - bể thận, viêm bàng quang, nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp ở bệnh nhân có bệnh nền.

Nhiễm khuẩn huyết.

Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da.

Viêm phúc mạc và các nhiễm khuẩn ổ bụng khác.

Viêm vùng chậu, viêm nội mạc tử cung và các nhiễm khuẩn đường sinh dục nữ khác, bao gồm cả nhiễm khuẩn do lậu cầu.

5 Chống chỉ định

Tiền sử dị ứng với cefoperazon hoặc có tiền sử dị ứng nặng (phản vệ hoặc phản ứng trên da nặng như hội chứng Stevens-Johnson/ Lyell) với bất kỳ kháng sinh beta-lactam nào khác.

6 Thận trọng

Phản vệ đã được báo cáo ở các bệnh nhân sử dụng kháng sinh beta- lactam, trong đó có cefoperazon. Trước khi bắt đầu điều trị bằng cefoperazon, cần hỏi cẩn thận bệnh nhân về tiền sử dị ứng với các kháng sinh nhóm cephalosporin, penicilin hoặc thuốc khác. Cần thận trọng khi sử dụng cefoperazon trên bệnh nhân đã có tiền sử dị ứng với kháng sinh beta-lactam trước đây. Trong trường hợp bệnh nhân có tiền sử dị ứng nặng (phản vệ hoặc phản ứng trên da nặng như hội chứng Stevens-Johnson/Lyell) với bất kỳ kháng sinh beta- lactam nào, cần chống chỉ định cefoperazon.

Phản ứng trên da nghiêm trọng, như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc hay viêm da tróc vảy cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng cefoperazon. Trong trường hợp xuất hiện những phản ứng này, cần ngừng điều trị bằng cefoperazon và có biện pháp xử trí phù hợp.

Tiêu chảy do Clostridium difficile đã được báo cáo với hầu hết các kháng sinh, trong đó có cefoperazon, do việc sử dụng thuốc làm thay đổi hệ vi sinh vật bình thường cư trú trong đại tràng, dẫn đến phát triển quá mức C. difficile. Mức độ nặng của tiêu chảy do Clostridium difficile có thể thay đổi từ tiêu chảy nhẹ đến nặng, đe dọa tính mạng trong đó, với dạng nặng nhất là viêm đại tràng giả mạc. Ở tất cả các bệnh nhân xuất hiện tiêu chảy sau khi sử dụng kháng sinh, thậm chí sau 2 tháng kể từ ngày ngừng thuốc, cần lưu ý đến tiêu chảy liên quan do C. difficile. Trong trường hợp nghi ngờ hoặc đã xác định tiêu chảy liên quan đến nhiễm C. difficile, bệnh nhân cần được bù dịch và điện giải, bổ sung protein, sử dụng kháng sinh đặc hiệu điều trị C. difficile. Thận trọng khi dùng cefoperazon trên đối tượng bệnh nhân có tiền sử bệnh lý đường tiêu hóa, đặc biệt là viêm đại tràng.

Xuất huyết nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng cefoperazon. Theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu xuất huyết, giảm tiểu cầu và rối loạn đông máu ở bệnh nhân dùng thuốc này. Cần ngưng sử dụng cefoperazon trong trường hợp bệnh nhân chảy máu dai dẳng mà không có nguyên nhân rõ ràng. Ngoài ra, ở bệnh nhân sử dụng cefoperazon, cũng có thể xảy ra thiếu hụt vitamin K dẫn đến rối loạn đông máu do kháng sinh ức chế hệ vi khuẩn đường ruột tổng hợp vitamin K.

Nguy cơ thiếu hụt vitamin K tăng lên ở các bệnh nhân suy dinh dưỡng/suy kiệt, rối loạn hấp thu, nghiện rượu hoặc được nuôi ăn qua đường tĩnh mạch kéo dài. Bệnh nhân có thể xuất hiện giảm prothrombin có hoặc không có chảy máu kèm theo. Ở những bệnh nhân này, cần giám sát thời gian prothrombin và chỉ định bổ sung vitamin K ngoại sinh nếu cần.

Phản ứng giống Disulfiram được đặc trưng bởi triệu chứng đỏ bừng mặt, đổ mồ hôi, đau đầu, nhịp tim nhanh có thể xảy ra ở bệnh nhân dùng các chất kích thích chứa alcohol trong vòng 72 giờ sau khi sử dụng cefoperazon.

Cefoperazon có thể gây dương tính giả với xét nghiệm Coombs và xét nghiệm đường niệu.

7 Thời kỳ mang thai

Nghiên cứu về khả năng sinh sản trên chuột nhắt, chuột cống và khi sử dụng liều gấp 10 lần liều dùng trên người không cho thấy giảm khả năng thụ thai hoặc ảnh hưởng bất lợi lên bào thai ở động vật thực nghiệm. Tuy nhiên, do chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng từ các nghiên cứu được kiểm soát tốt trên người, chỉ dùng thuốc này cho phụ nữ mang thai trong trường hợp thực sự cần thiết.

8 Thời kỳ cho con bú

Cefoperazon được bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ thấp (khoảng 0,4 - 0,9 microgam/ml sau khi sử dụng liều 1 g qua đường tĩnh mạch). Ảnh hưởng của thuốc lên trẻ bú mẹ chưa được biết đến nhưng cần thận trọng khi sử dụng cefoperazon cho phụ nữ đang cho con bú, đặc biệt chú ý trường hợp trẻ bị tiêu chảy, nấm miệng và phát ban.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

9.1 Thường gặp

Tại chỗ: đau, viêm thành mạch ở vị trí tiêm truyền.

Tiêu hóa: tiêu chảy.

9.2 Chưa xác định được tần suất

Da: viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson/Lyell .

Tiêu hóa: xuất huyết tiêu hóa.

Huyết học: thiếu hụt vitamin K.

Miễn dịch: phản vệ.

Khác: phản ứng giống disulfiram.

9.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu xuất hiện phản ứng dị ứng nghiêm trọng, cần ngừng thuốc ngay và áp dụng các biện pháp can thiệp phù hợp để cấp cứu phản vệ (như tiêm adrenalin, corticosteroid, duy trì thông khi, thở oxy).

Trong trường hợp viêm đại tràng và hoặc tiêu chảy nặng (lưu ý phản ứng có thể xuất hiện muộn sau 2 tháng kể từ khi ngừng thuốc) không tự khỏi, cần thực hiện xét nghiệm vi sinh, bù nước, điện giải, bổ sung protein.

Với viêm đại tràng giả mạc, chỉ định điều trị ngay kháng sinh chống C. difficile (metronidazol hoặc Vancomycin đường uống).

10 Liều lượng và cách dùng

10.1 Cách dùng

Với tiêm tĩnh mạch: hoàn nguyên 1 g bột pha tiêm cefoperazon với 5 ml dung môi tương hợp (thường sử dụng nước cất pha tiêm, ngoài ra có thể sử dụng Dung dịch Glucose 5%, dung dịch Natri clorid 0,9%), lắc kỹ.

Để truyền tĩnh mạch: pha loãng dung dịch thuốc sau khi hoàn nguyên với dung môi tương hợp (thường sử dụng 20 - 40 ml dung dịch natri clorid 0,9"%, ngoài ra có thể sử dụng dung dịch glucose 5%, dung dịch ringer lactat). Nồng độ cefotaxim khi sử dụng theo truyền tĩnh mạch khoảng 2 - 50 mg/ml. Thời gian truyền tĩnh mạch gián đoạn khoảng 15 - 30 phút.

Với tiêm bắp: hoàn nguyên 1 g bột pha tiêm cefoperazon với 2,6 ml (hoặc 3,8 ml) nước cất pha tiêm, lắc kỹ. Trong trường hợp pha dung dịch tiêm bắp có nồng độ từ 250 mg/ml trở lên nên pha với dung dịch nước cất pha tiêm có pha thêm lidocain (hoàn nguyên với 2 ml (hoặc 2,8 ml) nước cất pha tiêm đến khi bột thuốc tan hoàn toàn và thêm 0,6 ml (hoặc 1 ml) lidocain 2%).

10.2 Liều lượng

Người lớn: Liều thường dùng là 1 - 2 g, mỗi 12 giờ một lần. Đối với các nhiễm khuẩn nặng hoặc nhiễm khuẩn do vi khuẩn kém nhạy cảm, tổng liều hàng ngày có thể tăng lên 6 - 12 g, chia thành 2 - 4 lần/ngày.

Tương tự như các kháng sinh khác, thời gian dùng cefoperazon tùy thuộc vào loại nhiễm khuẩn nhưng nhìn chung nên kéo dài 48 - 72 giờ sau khi bệnh nhân đã hết sốt hay có bằng chứng chứng tỏ đã hết nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, thời gian điều trị nhiễm khuẩn do Streptococcus beta tan huyết nhóm A cần kéo dài ít nhất 10 ngày để phòng ngừa thấp tim và viêm cầu thận cấp.

Đối với người bệnh thẩm tách máu, có thể cần hiệu chỉnh lại liều cefoperazon sau thẩm tách máu do cefoperazon bị loại một phần qua lọc máu.

Ở bệnh nhân có bệnh lý gan hoặc tắc mật, liều cefoperazon không vượt quá 4 g/24 giờ.

Ở bệnh nhân suy thận, không cần hiệu chỉnh liều cefoperazon. Tuy nhiên, nếu có dấu hiệu tích lũy thuốc, cần giảm liều cho phù hợp. Ở bệnh nhân suy gan đồng thời suy thận, cefoperazon có thể tích lũy trong huyết thanh. Liều cefoperazon cần giảm còn 1 - 2 g/24 giờ. Trong trường hợp sử dụng liều cao hơn liều này, cần theo dõi nồng độ cefoperazon trong huyết thanh.

Trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả của cefoperazon chưa được chứng minh trên trẻ em. Tuy nhiên, trong trường hợp cần thiết, có thể sử dụng liều cefoperazon ở trẻ em như sau: 50 - 100 mg/kg/ngày chia 2 lần/ngày. Đối với nhiễm khuẩn nặng, liều cefoperazon có thể tăng lên đến 200 mg/kg/ngày chia thành 2 - 4 lần/ngày.

11 Tương tác thuốc

Heparin: Sử dụng đồng thời Heparin và cefoperazon có thể tăng nguy cơ chảy máu nên được giám sát chặt chẽ việc sử dụng thuốc chống đông. Ở những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao, nên sử dụng kháng sinh khác.

Warfarin hoặc các thuốc chống đông nhóm coumarin: Các penicilin phổ rộng có thể tăng nguy cơ gây chảy máu khi sử dụng cùng warfarin hoặc các thuốc chống đông nhóm coumarin do ức chế tiểu cầu, nên theo dõi chỉ số INR để điều chỉnh liều thuốc chống đông khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng cephalosporin.

12 Tương kỵ

Khi tiêm truyền tĩnh mạch, nếu sử dụng cùng với một aminoglycosid (như Amikacin, Gentamicin, tobramycin) nên tiêm truyền mỗi thuốc ở một vị trí riêng từ hoặc trưng nửa sạch dây truyền với dung môi trong hợp sau khi truyền mỗi thuốc,

13 Quá liều và xử trí

13.1 Triệu chứng

Nôn, buồn nôn, tiêu chảy và đau bụng. Co giật cũng có thể xuất hiện khi sử dụng liều rất cao như đã được mô tả với các kháng sinh beta-lactam khác.

13.2 Xử trí

Không có thuốc giải độc đặc hiệu, chủ yếu là điều trị triệu chứng.