Candesartan
Tên chung: CandesartanMã ATC:
Loại thuốc: Thuốc điều trị tăng huyết áp
Tên chung quốc tế: Candesartan cilexetil.
Mã ATC: C09CA06.
Loại thuốc: Chất đối kháng thụ thể angiotensin II.
1 Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén: 4 mg, 8 mg, 16 mg và 32 mg.
2 Dược lực học
Candesartan là chất đối kháng thụ thể angiotensin II. Angiotensin II có tác dụng co cơ trơn mạch máu, đồng thời kích thích giải phóng aldosteron, gây tái hấp thu natri và nước. Kết quả cuối cùng của các tác dụng này làm tăng huyết áp. Candesartan cilexetil là một tiền thuốc hầu như ít có tác dụng dược lý, được thủy phân trong quá trình hấp thu ở Đường tiêu hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính là candesartan. Candesartan gắn cạnh tranh vào thụ thể AT1, ngăn cản angiotensin II gắn vào thụ thể, ức chế tác dụng co mạch và tiết aldosteron của angiotensin II.
3 Dược động học
3.1 Hấp thu
Sau khi uống, candesartan cilexetil dạng ester được thủy phân bởi esterase đường tiêu hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính là candesartan ngay trong quá trình hấp thu qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng tuyệt đối của candesartan khoảng 40% khi dùng candesartan cilexetil dưới dạng Dung dịch và khoảng 14% khi dùng dưới dạng viên nén. Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống viên nén từ 3 – 4 giờ.
3.2 Phân bố
Candesartan liên kết với protein huyết tương ở tỷ lệ rất cao (trên 99%). Thể tích phân bố của candesartan khoảng 0,13 lít/kg.
3.3 Chuyển hóa và thải trừ
Candesartan được chuyển hóa một phần nhỏ qua gan bởi cytochrom P450, isoenzym CYP2C9 thành chất chuyển hóa không có hoạt tính. Thuốc được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi qua phân và nước tiểu. Nửa đời thải trừ của candesartan khoảng 9 giờ (dao động từ 5 - 9 giờ tùy thuộc vào liều dùng). Không có hiện tượng tích lũy sau khi dùng đa liều. Độ thanh thải toàn phần từ huyết tương của candesartan là khoảng 0,37 ml/ phút/kg, trong đó độ thanh thải thận khoảng 0,19 ml/phút/kg và giảm trên bệnh nhân suy thận. Candesartan thải trừ qua thận theo cả hai cơ chế lọc ở cầu thận và bài tiết tích cực ở ống thận. Sau khi uống candesartan cilexetil đánh dấu 14C, khoảng 33% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu và 67% trong phân. Khi tiêm tĩnh mạch candesartan đánh dấu 14C, tỷ lệ được phát hiện trong nước tiểu và phân tương ứng khoảng 59% và 36%.
3.4 Người cao tuổi (trên 65 tuổi)
Khi dùng liều bằng nhau, nồng độ candesartan trong huyết tương ở người cao tuổi cao hơn người trẻ (nồng độ đỉnh cao hơn khoảng 50% và AUC cao hơn khoảng 80% so với người trẻ tuổi). Dược động học của candesartan diễn biến tuyến tính ở người cao tuổi. Candesartan và chất chuyển hoá không hoạt tính không tích lũy trong huyết thanh khi dùng liều ngày uống 1 lần, lặp lại nhiều ngày. Không cần điều chỉnh liều khởi đầu.
3.5 Trẻ em dưới 18 tuổi
Chưa được nghiên cứu.
3.6 Suy thận
Nồng độ candesartan trong huyết thanh tăng cao ở người tăng huyết áp có suy thận. Sau khi uống đa liều, AUC và nồng độ đỉnh tăng khoảng gấp đôi ở người suy thận nặng (thanh thải creatinin < 30 ml/phút/1,73 m2) so với người có chức năng thận bình thường. Candesartan không bị loại bỏ bằng thẩm phân máu. Trên bệnh nhân suy tim kèm suy thận nhẹ và vừa, AUC0-72 giờ cao hơn lần lượt tương ứng là 36% và 65%, nồng độ đỉnh cao hơn lần lượt tương ứng là 15% và 55%.
3.7 Suy gan nhẹ và vừa
Sau khi uống liều đơn 16 mg candesartan, AUC tăng 30% ở người suy gan nhẹ và 145% ở người suy gan vừa. Nồng độ tối đa tăng 56% ở người suy gan nhẹ và 73% ở người suy gan vừa.
4 Chỉ định
Tăng huyết áp (dùng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc khác).
Suy tim: Điều trị suy tim độ II - IV theo phân loại của Hội tim New York (NYHA) ở bệnh nhân có suy giảm chức năng tâm thu thất trái (phân suất tống máu <40%) khi bệnh nhân không dung nạp thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE).
5 Chống chỉ định
Quá mẫn với candesartan cilexetil.
Người mang thai ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ.
Ứ mật.
Trẻ em dưới 1 tuổi.
Phối hợp với các chế phẩm chứa aliskiren trên bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60 ml/phút/1,73 m2).
6 Thận trọng
Tác động trên tim mạch: Thuốc có thể gây tụt huyết áp. Nguy cơ này sẽ tăng trên bệnh nhân mất nước mất muối, sử dụng lợi tiểu kéo dài, suy tim, thẩm tách máu. Đối với bệnh nhân suy tim, có thể cần giảm tạm thời liều lượng của candesartan cilexetil hoặc thuốc lợi tiểu, đồng thời cần giám sát chặt chẽ huyết áp trong quá trình tăng liều và định kỳ sau đó.
Các phản ứng mẫn cảm: Phản ứng kiểu phản vệ và/hoặc phù mạch, đã được báo cáo sau khi sử dụng các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, trong đó có candesartan. Vì vậy, candesartan không khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân có tiền sử phù mạch dù có hoặc không có liên quan với việc sử dụng các thuốc ức chế ACE hay các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II.
Tác động trên thận: Do hệ renin - angiotensin - aldosteron (RAA) có vai trò quan trọng trong duy trì áp lực lọc cầu thận, các thuốc tác động lên hệ RAA (thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng thụ thể của angiotensin II - kể cả candesartan cilexetil) có nguy cơ ảnh hưởng đến mức lọc cầu thận. Đặc biệt, trên các bệnh nhân suy tim, quá trình tưới máu thận đã bị hạn chế, nếu sử dụng các thuốc này, có thể làm ảnh hưởng rõ rệt đến chức năng thận (gây thiểu niệu, tăng urê huyết tiến triển, suy thận, thậm chí tử vong).
Đã có báo cáo về phản ứng có hại là tăng creatinin huyết thanh trên bệnh nhân suy tim dùng candesartan cilexetil. Do đó, cần giám sát chặt chẽ creatinin huyết thanh trong quá trình tăng liều và định kỳ sau đó.
Các bệnh nhân có hẹp động mạch thận hai bên, bệnh nhân đã có suy thận trước đó, bệnh nhân dùng đồng thời thuốc lợi tiểu cũng là những trường hợp tăng nguy cơ suy thận khi sử dụng các thuốc tác động trên hệ RAA.
Tăng Kali huyết: Tăng kali huyết có thể xảy ra trên các bệnh nhân suy tim sung huyết sử dụng candesartan cilexetil, đặc biệt nếu dùng phối hợp với các thuốc ức chế ACE và/hoặc các thuốc lợi tiểu giữ kali (như spironolacton). Cần giám sát kali huyết thanh trong quả trình tăng liều và định kỳ sau đó.
Thận trọng khi bệnh nhân dùng thuốc ức chế thụ thể angiotensin II phải đại phẫu và gây mê vì nguy cơ tụt huyết áp, có thể do ức chế thử phát hệ RAA.
7 Thời kỳ mang thai
Không khuyến cáo dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin II trong 3 tháng đầu của thai kỳ, chống chỉ định dùng thuốc trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ. Dùng các thuốc tác dụng trực tiếp lên hệ thống renin - angiotensin trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ có thể gây ảnh hưởng, thậm chí gây chết thai nhi và trẻ sơ sinh. Các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin cũng có thể làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi sử dụng trong 3 tháng đầu thai kỳ. Chưa thấy tai biến khi dùng candesartan trong 3 tháng đầu thai kỳ, nhưng cần phải ngừng candesartan càng sớm càng tốt sau khi phát hiện có thai.
8 Thời kỳ cho con bú
Chưa có nghiên cứu candesartan có tiết vào sữa mẹ hay không. Do tiềm tàng nguy cơ có hại cho trẻ nhỏ đang bú mẹ, phải quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc.
9 Tác dụng không mong muốn (ADR)
Khi dùng thuốc để điều trị tăng huyết áp, ADR thường nhẹ, nhất thời, tương đương với nhóm chứng (dùng giả dược Placebo). Tần suất ADR không liên quan đến tuổi, liều dùng, chủng tộc.
9.1 Thường gặp
Chuyển hóa: tăng kali huyết (thường gặp trên bệnh nhân suy tim).
Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, hoa mắt.
Tiết niệu (thường gặp trên bệnh nhân suy tim): suy thận, tăng creatinin huyết.
Tim mạch: hạ huyết áp (thường gặp trên bệnh nhân suy tim).
Khác: nhiễm khuẩn hô hấp.
9.2 Hiếm gặp
Cơ - xương: đau lưng, đau khớp, đau cơ.
Gan mật: tăng enzym gan, viêm gan.
Da: phù mạch, phát ban, mẩn ngứa.
Chuyển hóa: giảm natri huyết, tăng kali huyết (hiếm gặp trên bệnh nhân tăng huyết áp).
Hô hấp: ho.
Máu: giảm bạch cầu, giảm bạch cầu đa nhân, mất bạch cầu hạt.
Tiết niệu (hiếm gặp trên bệnh nhân tăng huyết áp): suy thận.
Tiêu hóa: buồn nôn.
9.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR
Nếu có biểu hiện tụt huyết áp, nên đặt bệnh nhân nằm ngửa. Nếu hạ huyết áp nặng, cân nhắc truyền dịch Natri clorid 0,9%. Nếu có dấu hiệu phù mạch, cần ngừng thuốc ngay. Nếu phủ mạch nặng, nguy cơ tắc nghẽn đường hô hấp, có thể cần dùng adrenalin.
10 Liều lượng và cách dùng
10.1 Cách dùng
Candesartan cilexetil được dùng đường uống, có thể uống lúc đói hoặc no.
10.2 Liều dùng
10.2.1 Tăng huyết áp
Liều dùng tùy thuộc từng người bệnh và phải điều chỉnh theo đáp ứng huyết áp.
Người lớn (kể cả người cao tuổi)
Liều khởi đầu là 8 mg ngày một tần (ở Hoa Kỳ cho phép dùng liều khởi đầu cao hơn, 16 mg ngày một lần).
Cứ sau mỗi 4 tuần, nếu huyết áp giảm chưa đạt yêu cầu và bệnh nhân vẫn dung nạp được thuốc thì tăng liều thêm 8 mg/ngày cho đến khi huyết áp đạt mục tiêu hoặc đến liều tối đa 32 mg/ngày (dùng 1 lần hoặc chia thành hai lần trong ngày).
Ở liều có đáp ứng, huyết áp thường giảm sau 2 tuần và giảm tối đa sau 4 - 6 tuần. Nếu đơn trị liệu bằng candesartan không hiệu quả, có thể phối hợp với thuốc khác hoặc thay thuốc.
Trẻ em trên 1 tuổi đến dưới 6 tuổi:
Liều khởi đầu 0,2 mg/kg/ngày, chia thành 1 đến 2 lần trong ngày, chuẩn dần liều theo đáp ứng đến liều tối đa 0,4 mg/kg/ngày, liều thông thường trong khoảng từ 0,05 - 0,4 mg/kg/ngày.
Trẻ em từ 6 tuổi đến dưới 17 tuổi:
Cân nặng dưới 50 kg, dùng liều khởi đầu 4 mg/ngày, chia thành 1 đến 2 lần trong ngày, chuẩn dần liều theo đáp ứng đến liều tối đa 8 mg/ngày (ở Hoa Kỳ cho phép dùng liều khởi đầu cao hơn đến 8 mg/ngày, liều tối đa đến 32 mg/ ngày).
Cân nặng từ 50 kg trở lên, dùng liều khởi đầu 8 mg/ngày, chuẩn dần liều theo đáp ứng, tối đa 16 mg/ngày (ở Hoa Kỳ cho phép dùng tương tự liều người lớn).
Suy gan nhẹ và trung bình, suy thận, giảm thể tích nội mạch: Liều khởi đầu 4 mg/ngày. Sử dụng thận trọng đối với người suy thận có GFR < 15 ml/phút/1,73 m2.
10.2.2 Suy tim
Người lớn: Liều khởi đầu: 4 mg/lần, ngày một lần.
Cứ sau mỗi hai tuần nếu không đáp ứng có thể tăng liều gấp đôi đến tối đa 32 mg/ngày nếu bệnh nhân dung nạp được.
Cần giám sát chặt chẽ huyết áp của bệnh nhân trong quá trình tăng liều.
11 Tương tác thuốc
Tránh phối hợp: Tránh dùng đồng thời candesartan với amodiaquin.
Candesartan có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của: Amifostin, các thuốc chống trầm cảm (không điển hình), các thuốc gây hạ huyết áp, NSAID, Ciprofloxacin (toàn thân), cyclosporin, drospirenon, duloxetin, Levodopa, lithi, lợi tiểu giữ kali, natri phosphat.
Các chất có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của candesartan: Alfuzosin, aliskiren, Brimonidin (tại chỗ), các barbiturat, các thuốc ức ché phosphodiesterase 5, canagliflozin, dapoxetin, diazoxid, eprelenon, heparin, Heparin phân tử lượng thấp, molsidomin, muối kali, Nicorandil, obinutuzumab, pentoxifylin, tolvaptan, Trimethoprim.
Các chất có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của candesartan: Amphetamin, methylphenidat, yohimbin.
12 Quá liều và xử trí
12.1 Triệu chứng
Dữ liệu về quá liều ở người còn hạn chế. Biểu hiện về quá liều hay gặp nhất là tụt huyết áp, chóng mặt.
12.2 Xử trí
Nếu xảy ra triệu chứng tụt huyết áp, cần điều trị hỗ trợ và giám sát dấu hiệu sinh tồn. Nên đặt người bệnh ở tư thế nằm ngửa, nâng cao chân. Cân nhắc truyền dịch (dung dịch natri clorid 0,9%) để tăng thể tích tuần hoàn khi cần. Trong trường hợp các biện pháp trên chưa đủ, có thể phải cho dùng thuốc cường giao cảm. Cân nhắc dùng Than hoạt tính. Thẩm phân máu không thải loại được candesartan do thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương (> 90%).